- 科学出版社
- 9787030862099
- 1版
- A4
- 2026-06
作者简介
内容简介
本书从监管科学、风险评价与评价技术指南三个方面，系统阐述生物技术药物非临床安全性研究与评价、监管技术要求及挑战，阐述生物技术药物安全性评价的具体策略与技术路线。全书分为总论篇和各论篇。总论篇系统介绍生物技术药物非临床安全性评价的理论框架、科学内涵、监管策略和技术方法，涵盖中国、美国、欧洲和日本等当前全球主要监管体系的技术要求，并对非人灵长类动物的应用、生物分析、毒性病理等关键技术领域进行深入探讨。各论篇聚焦当前全球主要生物技术药物的非临床安全性评价，涵盖新型抗体、偶联药物、基因治疗产品、干细胞、基因编辑细胞产品、mRNA疫苗、小核酸药物、溶瘤病毒产品、肠道微生态药物、新型递送系统药物、药械组合产品等。通过典型案例分析，总结了非临床评价的实践经验与技术，并前瞻性探讨了各类药物面临的挑战及未来发展方向。
目录
目录
总论篇
第一章 生物技术药物非临床安全性研究评价的科学监管 3
第一节 生物技术药物的基本概述 3
一、生物技术药物的概念 3
二、生物技术药物的发展历程 6
三、生物技术药物与传统药物的区别 7
第二节 ICH指导原则及其主要内容 8
一、ICH指导原则的基本框架与ICH S系列指导原则 8
二、全球药品监管机构对ICH S6（R1）的实施应用 9
第三节 ICH S6（R1）：生物技术药物非临床安全性评价的指导原则 10
一、种属选择的科学依据 10
二、免疫原性评估的深度整合 11
三、研究设计的灵活性与科学性 11
四、组织交叉反应的评估 12
五、基因治疗与细胞治疗的特殊考量 12
六、生殖与发育毒性风险评价的策略 12
七、遗传毒性、致癌性评估的原则 13
第四节 其他S系列指导原则对ICH S6（R1）的补充 13
一、ICH S9：抗肿瘤药物的非临床评价 13
二、ICH S12：基因治疗产品非临床生物分布 14
三、ICH S7A/S7B：安全药理学 15
四、ICH S5（R2）/（R3）：生殖毒性 15
五、ICH S3A/3B：药代动力学/毒代动力学 15
六、ICH S10：光安全性评价 16
七、ICH S11：儿科药物非临床研究16
第五节 我国对生物技术药物非临床安全性的科学监管 16
一、我国生物技术药物监管的历史沿革 16
二、我国药品监管机构的职责 18
第二章 生物技术药物非临床安全性评价的基本内容 24
第一节 生物技术药物非临床安全性评价策略 24
一、研究目的与总体考量 24
二、基于药物特性的“逐案原则”策略 25
三、基于药物开发阶段的非临床安全性评价策略 30
四、基于证据权重的非临床安全性评价策略 31
五、基于3R原则的非临床安全性评价策略 32
第二节 非临床研究中相关动物种属的选择 35
一、相关动物种属在生物技术药物非临床研究中的重要性 35
二、相关动物种属选择的研究方法和决策树 36
三、两种及两种以上相关动物种属的适用情况和案例分析 39
四、一种相关动物种属的适用情况和案例分析 41
五、无相关动物种属或仅黑猩猩为相关动物种属的适用情况和案例分析 42
六、小结 43
第三节 生物技术药物的一般毒性研究 44
一、一般毒性的主要研究内容 44
二、一般毒性试验的设计 45
三、一般毒性试验的特殊关注点 48
四、安全剂量的判定 52
第四节 免疫原性与免疫毒性研究 57
一、免疫原性概述 57
二、免疫原性对生物技术药物药代动力学的影响 59
三、免疫原性研究 59
四、免疫毒性研究 60
五、免疫毒性研究的主要内容 61
六、免疫毒性研究的时间 63
第五节 安全药理学研究 64
一、安全药理学的概念 64
二、当前国际安全药理学指导原则 64
三、安全药理学最佳实验操作 66
四、安全药理学与毒理学试验研究终点的整合 66
五、先进医疗产品的安全药理学试验 67
六、安全药理学的补充和追加试验研究 67
第六节 生殖与发育毒性 69
一、生殖与发育毒性概述 69
二、药物生殖与发育毒性研究国际监管机构指导原则 69
三、生物技术药物生殖与发育毒性研究的监管要求 70
四、生物技术药物生殖毒性研究的几个重点关注问题 75
五、生物技术药物生殖毒性研究的情况及分析 77
六、小结和展望 80
第七节 生物技术药物的遗传毒性研究 80
一、生物技术药物的遗传毒性风险 80
二、生物技术药物遗传毒性的作用机制 81
三、生物技术药物的遗传毒性研究方法 83
四、生物技术药物遗传毒性评价的展望 84
第八节 致癌性研究85
一、生物技术药物致癌性风险的理论基础 85
二、致癌性试验指导原则 87
三、生物技术药物致癌性评价策略 88
四、致癌性试验的数据统计 90
五、不同类型生物技术药物的致癌性研究案例分析 91
六、生物技术药物的致癌性风险管理 96
第九节 刺激性、过敏性及溶血性研究 97
一、刺激性研究 97
二、过敏性研究 98
三、溶血性研究 100
第三章 生物技术药物的生物分析 107
第一节 非临床生物分析的进展与技术 107
一、非临床生物分析概念 107
二、生物分析技术的进展 108
三、生物技术药物的生物分析技术 108
第二节 药代动力学研究 112
一、非临床药代动力学研究 112
二、不同类别生物技术药物的生物分析 113
三、生物分析的一般技术要求 117
四、生物分析数据的分析 121
第三节 免疫原性研究 121
一、非临床免疫原性的分析策略 121
二、免疫原性的分析内容 122
三、免疫原性的分析检测 122
第四节 生物标志物研究 126
一、非临床生物标志物的概念与分析策略 126
二、生物标志物分析与挑战 126
第四章 生物技术药物非临床安全性试验的毒性病理学 129
第一节 毒性病理学概论 129
第二节 生物技术药物毒性病理学评价方法 130
一、常规病理学技术 130
二、特殊病理学技术 131
第三节 生物技术药物毒性病理学报告的技术要求 133
一、摘要 133
二、试验设计与方法 133
三、结果与观察 133
四、讨论与结论 134
五、附录与参考文献 134
第四节 抗体偶联药物常见的毒性病理学改变 134
一、造血及免疫系统 135
二、周围神经 135
三、眼 136
四、皮肤 136
五、肺 136
六、肝脏 137
七、胃肠道 137
八、生殖系统 137
九、泌尿系统 137
十、其他 137
第五节 细胞治疗产品常见的毒性病理学改变 138
一、干细胞治疗产品常见的毒性病理学改变 138
二、免疫细胞治疗产品一般毒性的病理特征 141
第六节 多肽药物常见的毒性病理学改变 142
一、免疫原性引起的毒性 142
二、靶点相关毒性 143
三、代谢器官毒性 144
四、给药部位毒性 145
五、其他毒性 145
第七节 疫苗常见的毒性病理学改变 145
一、注射部位组织 146
二、免疫器官 147
第八节 AAV载体基因治疗产品常见的毒性病理学改变 147
一、AAV载体系统暴露引起的毒性病理学改变 148
二、眼局部给药引起的毒性病理学改变 149
第九节 寡核苷酸药物常见的毒性病理学改变 150
一、肝脏 151
二、肾脏 152
三、注射部位 152
四、淋巴结 153
第五章 组织交叉反应试验在生物技术药物研发中的应用 156
第一节 组织交叉反应试验概述 156
一、组织交叉反应试验的目的 156
二、全球组织交叉反应试验指导原则的发展历程 157
第二节 组织交叉反应试验的原理、主要检测技术及检测程序 159
一、组织交叉反应的原理——抗原抗体结合 159
二、组织交叉反应检测方法 160
三、ICH检测程序 161
第三节 组织交叉反应试验的案例分析 162
一、案例1 抗表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗 162
二、案例2 抗CD20利妥昔单抗 163
三、案例3 抗TNF-α阿达木单抗 164
四、案例4 抗HER2曲妥珠单抗 164
第四节 组织交叉反应试验发展现状及挑战 164
一、组织交叉反应试验在临床前药物研究评价中的不足 164
二、组织交叉反应试验面临的挑战 165
三、组织交叉反应试验的发展方向 165
第六章 生物技术药物非临床研究中实验动物的开发与应用 167
第一节 实验动物的发展史及应用 167
第二节 免疫缺陷动物的开发与应用 168
一、免疫缺陷动物模型的开发历程 169
二、应用方向 170
第三节 人源化动物模型的开发与应用 171
一、基因编辑人源化动物模型 171
二、免疫系统人源化动物模型 172
三、组织人源化动物模型的构建、应用及研究进展 173
第四节 生物技术药物非临床研究中动物种属的选择 174
一、靶点特异性验证与相关种属要求 174
二、抗体药物非临床研究对动物种属的要求 175
三、抗体偶联药物非临床研究对动物种属的要求 175
四、细胞产品非临床研究对动物种属的要求 176
五、基因治疗药物非临床研究对动物种属的要求 176
第五节 实验动物发展展望 177
一、遗传背景更加多样化的实验动物模型 177
二、微生物人源化动物 177
第七章 非人灵长类动物在生物技术药物研究中的应用 180
第一节 非人灵长类动物概述 180
一、非人灵长类动物的主要品种及其分布 180
二、非人灵长类动物的解剖及生理特征 181
三、非人灵长类动物饲养管理及生物安全 183
第二节 非人灵长类动物疾病模型的研发及应用 184
一、非人灵长类动物在病毒感染及疫苗研究中的应用 185
二、神经系统疾病猴模型在新药研发中的应用 186
三、眼科疾病猴模型 187
四、心血管系统及代谢疾病猴模型 188
第三节 非人灵长类动物在生物技术药物研究评价中的应用 188
一、非人灵长类动物在生物技术药物药代动力学研究中的应用 188
二、非人灵长类动物在生物技术药物安全性评价中的应用 189
三、非人灵长类动物在生物技术药物生殖和发育毒性评价中的应用 190
四、非人灵长类动物在生物技术药物免疫毒性评价中的应用 190
第八章 放射性技术在生物技术药物非临床研究中的应用 193
第一节 放射性技术概述 193
一、放射性同位素的基本介绍 193
二、放射性同位素示踪技术 194
三、放射性药物 196
第二节 放射性同位素示踪技术在生物技术药物非临床研究中的应用 197
一、药代动力学研究 197
二、生物组织分布研究 198
第三节 放射性药物的非临床评价 199
一、放射性药物早期筛选 199
二、药效学研究 200
三、药代动力学研究 200
四、安全性评价 201
五、辐射剂量评估 203
第四节 放射性药物非临床评价的案例分析 204
一、Lutathera（lutetium Lu-177 dotatate） 204
二、Lymphoseek（Tc-99m tilmanocept） 205
三、靶向前列腺特异性膜抗原的诊疗药物 205
第五节 放射性技术在药物研发与评价中的应用展望 207
一、新型放射性药物 207
二、多功能一体化药物 207
第九章 新型佐剂及其非临床安全性评价 210
第一节 新型佐剂研发概述 210
一、新型佐剂的概念、分类与应用 210
二、新型佐剂的筛选与制备 211
三、新型佐剂安全性的科学监管 211
第二节 新型佐剂的生物学基础 212
一、新型佐剂的作用机制 212
二、病理生理状况下新型佐剂的效应机制 212
三、新型佐剂在药物研发中的应用 213
第三节 新型佐剂代谢动力学研究 213
一、新型佐剂的药代动力学生物分析 213
二、药代动力学关键参数 214
三、药物的吸收、分布、代谢及排泄 214
四、血浆稳定性 215
五、生物利用度 216
六、影响药代动力学的因素 216
第四节 新型佐剂非临床安全性评价 217
一、动物种属的选择 217
二、非临床安全性评价的研究内容 218
第五节 新型佐剂非临床安全性评价的案例分析 219
一、铝佐剂 219
二、水乳剂 220
三、天然或合成的微生物衍生物 221
四、复合佐剂 221
五、其他 222
第十章 生物技术药物的常用辅料及安全性评价 224
第一节 药用辅料的概念、分类、特点及应用 224
一、药用辅料的概念 224
二、生物技术药物常用辅料的分类与特点 224
三、辅料在生物技术药物中的应用 225
第二节 常用药物辅料的安全性风险 227
一、高分子纳米载体材料 227
二、透明质酸酶 228
三、脂质纳米颗粒 228
四、聚山梨酯80 228
五、β-环糊精 229
六、其他类型的辅料 229
第三节 辅料非临床安全性评价 230
一、安全药理学 230
二、一般毒性 231
三、免疫原性和免疫毒性试验 231
四、遗传毒性 232
五、生殖与发育毒性研究 232
六、致癌性研究 232
第四节 辅料非临床安全性评价的挑战 233
第十一章 新技术方法在药物非临床安全性评价中的应用 235
第一节 干细胞模型在药物非临床安全性评价中的应用 235
一、人多能干细胞的定义、来源和特点 235
二、人多能干细胞模型在药物非临床安全性评价中的应用 236
第二节 类器官模型在药物非临床安全性评价中的应用 238
一、类器官的定义与分类 238
二、类器官模型的技术优势与价值 239
三、类器官在药物非临床安全性评价中的应用 239
四、类器官模型的发展方向 240
第三节 器官芯片技术在药物非临床安全性评价中的应用 241
一、肝器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 242
二、肺器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 242
三、免疫器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 243
四、肠器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 243
五、多器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 244
第四节 多模态影像技术在药物临床前研究中的应用 244
一、多模态影像技术的基本概念 244
二、多模态影像技术在药物非临床评价中的应用 245
三、小动物PET/SPECT/CT多模态核素成像技术 246
四、多模态影像技术在药物临床前研究中面临的挑战 247
五、多模态影像技术的发展方向 248
第五节 代谢组学技术在药物非临床安全性评价中的应用 248
一、应用于代谢组学的分析技术 249
二、代谢组学助力药物靶器官毒性分析 249
三、代谢组学识别毒性生物标志物 250
四、代谢组学揭示药物的毒性作用机制 250
五、代谢组学的应用展望 251
第六节 质谱成像技术在药物非临床安全性评价中的应用 251
一、质谱成像技术概述 252
二、质谱成像技术助力药物安全性评价 253
三、质谱成像技术助力药代动力学与毒代动力学研究 254
四、质谱成像技术识别毒性靶点和生物标志物 254
五、质谱成像技术的应用展望 254
第七节 人工智能技术在药物非临床研究中的应用 255
一、人工智能技术在药物研发中的应用进展 255
二、人工智能技术在药物非临床安全性评价中的应用 255
三、人工智能监管框架与伦理范式革新 257
四、人工智能技术应用的挑战与未来 257
第十二章 生物技术药物首次人体临床试验的剂量设计 260
第一节 首次人体剂量设计的一般性考虑 260
一、推算首次人体剂量的国内外指南 260
二、首次人体试验关键剂量推算的一般方法 261
第二节 首次人体药动学的预测 265
一、基于跨物种外推的人体药动学参数预测 265
二、基于体外数据的人体药动学参数预测 267
三、人体药代动力学时间-浓度曲线的预测 268
第三节 首次人体药效学的预测 269
一、基于探索性分析的人体药效学预测 269
二、基于模型化分析的人体药效学预测 269
第四节 首次人体剂量设计的特殊性考虑 270
一、抗体及抗体偶联药物首次人体剂量的特殊考量 270
二、小核酸药物首次人体剂量的特殊考量 271
三、干细胞治疗首次人体剂量的特殊考量 272
四、免疫细胞治疗首次人体剂量的特殊考量 272
五、基因治疗首次人体剂量的特殊考量 273
各论篇
第十三章 抗体药物非临床安全性评价 277
第一节 抗体药物研发与评价概述 277
一、抗体药物的概念、分类与作用机制 277
二、抗体药物的筛选、合成与制备 278
三、抗体药物的安全性风险 279
四、抗体药物安全性研究评价的科学监管 280
第二节 抗体药物代谢动力学研究 281
一、抗体药物的药代动力学生物分析 281
二、血药浓度-时间曲线和药代动力学关键参数 284
三、抗体药物的吸收、分布、代谢和排泄 284
四、抗体药物的血浆稳定性 286
五、抗体药物的生物利用度 286
六、影响抗体药物药代动力学的因素 286
第三节 抗体药物非临床安全性研究 287
一、动物种属的选择 287
二、安全药理学研究 288
三、一般毒性研究 288
四、免疫原性与免疫毒性研究 289
五、生殖与发育毒性研究 291
六、遗传毒性研究 291
七、致癌性研究 291
八、毒代动力学研究 292
九、组织交叉反应试验 292
十、局部毒性研究 292
第四节 抗体药物非临床安全性研究评价的案例分析 293
一、PD-1单克隆抗体——帕博利珠单抗 293
二、BCMA/CD3双特异性抗体——埃纳妥单抗 294
三、无相关动物种属的单抗——伊奈利珠单抗 295
第十四章 抗体偶联药物非临床安全性评价 298
第一节 抗体偶联药物的研发和应用概述 298
一、抗体偶联药物的概念演变和进展 299
二、抗体偶联药物的分子设计与特点 300
三、抗体偶联药物的临床应用现状 302
第二节 抗体偶联药物的安全性风险与监管概述 302
一、抗体偶联药物的毒性生物学基础 303
二、抗体偶联药物的非临床毒性特征 305
三、抗体偶联药物的非临床毒性和临床毒性相关性分析 306
四、抗体偶联药物安全性研究评价的科学监管 308
五、抗体偶联药物的分子设计与制备优化 309
第三节 抗体偶联药物非临床安全性研究评价 311
一、非临床安全性评价策略 311
二、一般毒性研究 311
三、安全药理学研究 314
四、遗传毒性研究 314
五、生殖与发育毒性研究 315
六、致癌性研究 316
七、光安全性研究 316
八、免疫原性和免疫毒性研究 317
九、毒代动力学研究 317
十、组织交叉反应研究 317
十一、制剂安全性研究 318
第四节 抗体偶联药物非临床安全性评价的案例分析 318
一、Kadcyla？（trastuzumab emtansine，T-DM1；BLA 125427） 318
二、Enhertu？（trastuzumab deruxtecan，T-DXd；BLA 761139） 319
三、Polivy？（polatuzumab vedotin，PV；BLA 761121） 320
四、Padcev？（enfortumab vedotin，EV；BLA 761137） 321
第五节 抗体偶联药物非临床评价的发展方向 321
一、抗体偶联药物未来发展迭代的方向 322
二、抗体偶联药物非临床评价的新技术与新方法 322
第十五章 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价 324
第一节 AAV载体基因治疗药物研发与评价概述 324
一、AAV载体基因治疗药物的概念 324
二、AAV载体基因治疗药物的研发 325
三、AAV载体基因治疗药物非临床研究评价的科学监管 326
第二节 AAV载体基因治疗药物治疗的生物学基础 329
一、AAV载体基因治疗药物的生物学特性 329
二、AAV载体基因治疗药物的开发适应证 331
三、AAV载体基因治疗药物的成药性与体内存续性 332
第三节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性研究评价 332
一、GLP要求 333
二、受试物 334
三、动物种属与动物模型 334
四、非临床试验的整合设计 335
五、安全药理学研究 335
六、一般毒理学研究 336
七、免疫原性研究 338
八、遗传毒性研究 339
九、生殖毒性研究 340
十、致癌性研究 340
十一、制剂安全性研究 341
十二、幼龄动物毒性研究 341
第四节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价的案例分析 341
一、欧美上市的几款AAV载体基因治疗药物的非临床研究信息 341
二、AAV载体基因治疗药物非临床安全性研究案例浅析 343
第五节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价的挑战与展望 344
第十六章 干细胞治疗产品非临床安全性研究评价 347
第一节 干细胞治疗产品研发与评价概述 347
一、干细胞治疗产品的基础科学研究历史、概念与应用 347
二、干细胞治疗产品的研发介绍 348
三、干细胞治疗产品非临床安全性研究评价的科学监管 350
第二节 干细胞治疗产品的生物学基础 354
一、干细胞治疗产品的生物学特性 354
二、干细胞治疗产品的开发适应证 355
第三节 干细胞治疗产品非临床安全性研究评价 356
一、GLP要求 357
二、受试物 357
三、动物种属与动物模型 358
四、非临床试验的整合设计 359
五、安全药理学研究 359
六、一般毒理学研究 359
七、成瘤性和致瘤性研究 361
八、免疫毒性和免疫原性研究 365
九、遗传毒性研究 365
十、生殖毒性研究 365
十一、制剂安全性研究 365
十二、其他 366
第四节 干细胞治疗产品非临床安全性评价的案例分析 366
一、欧美上市的干细胞治疗产品的非临床研究信息 366
二、上市干细胞治疗产品非临床安全性评价案例浅析 371
第五节 干细胞治疗产品非临床安全性评价的挑战与展望 371
第十七章 CAR-T细胞产品非临床安全性评价 377
第一节 CAR-T细胞产品研发与评价概述 377
一、CAR-T细胞产品的分类与应用 377
二、CAR-T细胞产品的生产制备 378
三、CAR-T细胞产品的安全性 380
四、CAR-T细胞产品安全性研究评价的科学监管 382
第二节 CAR-T细胞产品的生物学基础 385
一、CAR-T的基本结构 385
二、CAR-T细胞的体内过程 385
三、影响CAR-T细胞产品疗效的因素 386
四、CAR-T细胞疗法的局限性及应对策略 387
第三节 CAR-T细胞产品非临床安全性研究评价 388
一、动物模型的选择 388
二、药理学研究 389
三、安全药理学研究 390
四、药代动力学（生物分布） 390
五、毒理学研究 391
六、CAR-T细胞产品的制剂安全性 394
七、支持CAR-T细胞产品临床试验和上市的非临床研究 394
第四节 CAR-T细胞产品非临床安全性评价的案例分析 395
一、药理学研究 395
二、药代动力学研究 396
三、毒理学研究 396
四、遗传毒性研究 396
五、成瘤性及致瘤性研究 396
第五节 CAR-T细胞产品非临床安全性评价的挑战与展望 398
一、非临床安全性评价面临的挑战 398
二、免疫细胞产品非临床安全性评价的新技术、新方法 399
第十八章 多肽药物非临床安全性评价 401
第一节 多肽药物研发与评价概述 401
一、多肽药物的概念、分类与应用 401
二、多肽药物的筛选、合成与制备 403
三、多肽药物的安全性风险概述 405
四、多肽药物安全性研究评价的科学监管 406
第二节 多肽药物治疗的生物学基础 407
一、分子机制 407
二、结构生物学 408
三、细胞调控 408
四、靶向特异性 408
第三节 多肽药物非临床安全性研究评价 408
一、动物种属的选择 408
二、一般毒性研究 409
三、安全药理学研究 410
四、遗传毒性研究 410
五、生殖与发育毒性研究 412
六、致癌性研究 413
七、免疫原性研究 415
八、药代动力学研究 415
第四节 多肽药物非临床安全性评价的案例分析 416
一、司美格鲁肽（semaglutide）非临床安全性评价 416
二、阿巴帕肽（abaloparatide）非临床安全性评价 419
第五节 多肽药物非临床安全性评价的挑战 421
第十九章 新型疫苗非临床安全性评价 424
第一节 新型疫苗研发概述 424
一、新型疫苗的概念、分类与应用 424
二、新型疫苗的安全性风险 427
三、非临床研究在新型疫苗开发中的作用 428
第二节 新型疫苗安全性研究评价国内外监管现状 428
一、国际疫苗安全性评价法规与指南 428
二、我国疫苗安全性评价法规与指南 429
三、新型疫苗安全性评价科学监管面临的挑战与对策 430
第三节 新型疫苗非临床安全性研究评价 431
一、动物种属的选择 431
二、一般毒性研究 432
三、免疫原性研究 432
四、免疫毒性研究 433
五、生物分布 434
六、安全药理学研究 435
七、生殖与发育毒性研究 435
八、遗传毒性和致癌性研究 436
第四节 新型疫苗非临床安全性评价的案例 437
一、亚单位疫苗NVX-CoV2373疫苗（商品名：Nuvaxovid） 437
二、核酸疫苗mRNA-1345疫苗（商品名：mRESVIA） 438
三、腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19（商品名：Vaxzevria） 440
第五节 新型疫苗非临床安全性评价的挑战与发展方向 442
一、当前非临床安全性评价面临的挑战 442
二、新型疫苗非临床安全性评价的发展方向 443
第二十章 寡核苷酸药物非临床安全性评价 446
第一节 寡核苷酸药物概述 446
一、寡核苷酸药物的分类和作用机制 446
二、寡核苷酸药物毒性的来源与机制 447
三、影响寡核苷酸药物安全性的关键因素 448
第二节 寡核苷酸药物非临床安全性研究评价 451
一、ONT非临床安全性评价的监管考量 451
二、支持寡核苷酸药物IND和NDA的非临床安全性评价研究实践 452
三、寡核苷酸药物非临床安全性评价的临床转化价值 459
第三节 非临床安全性研究的创新策略 460
一、传统与新型替代模型的结合应用 460
二、用于严重危及生命的疾病或罕见病寡核苷酸药物的非临床研究 462
第二十一章 溶瘤病毒产品非临床安全性评价 464
第一节 溶瘤病毒产品研发与评价概述 464
一、溶瘤病毒产品的研发现状及其分类 464
二、溶瘤病毒产品的制备和质量研究 465
三、溶瘤病毒产品的主要安全性风险 467
四、溶瘤病毒产品安全性研究评价的科学监管 468
第二节 溶瘤病毒产品治疗的生物学机制 469
一、溶瘤病毒产品的生物学特征 469
二、溶瘤病毒产品的抗肿瘤机制 470
第三节 溶瘤病毒产品非临床安全性研究评价 471
一、动物种属的选择 472
二、生物分布研究 472
三、病毒脱落研究 473
四、非临床安全性研究 473
第四节 溶瘤病毒产品非临床安全性评价的案例分析 475
一、基于腺病毒的溶瘤病毒 475
二、基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒 477
三、基于痘病毒的溶瘤病毒 480
第五节 溶瘤病毒产品非临床安全性评价的新技术方法 482
一、体外试验系统与计算机模拟模型 482
二、新型动物模型 483
三、多组学整合分析 483
四、先进成像技术 484
第二十二章 免疫毒素非临床安全性研究评价 486
第一节 免疫毒素的研发与应用概述 486
一、免疫毒素的概念与研发进展 486
二、免疫毒素的设计、生产与制备 487
三、免疫毒素的临床应用 488
第二节 免疫毒素治疗的生物学基础 489
一、免疫毒素治疗的生物学机制 489
二、免疫毒素的脱靶毒性和靶向毒性 490
三、免疫毒素的免疫原性 490
第三节 免疫毒素的非临床安全性研究评价 490
一、免疫毒素非临床安全性评价的策略 491
二、一般毒性试验 491
三、安全药理学研究 493
四、遗传毒性研究 493
五、生殖与发育毒性研究 493
六、致癌性研究 494
七、免疫原性与免疫毒性研究 494
八、药代动力学和毒代动力学 494
九、制剂安全性试验 494
第四节 免疫毒素的非临床安全性研究评价案例分析 495
一、tagraxofusp药理毒理学研究 495
二、moxetumomab pasudotox药理毒理学研究 498
第五节 免疫毒素在非临床研究中的挑战与展望 500
一、降低免疫原性的策略 500
二、降低靶向毒性和脱靶毒性的策略 500
三、非临床评价策略 500
第二十三章 新型血液制品非临床安全性评价 502
第一节 新型血液制品的研发与评价概述 502
一、新型血液制品的概念、分类与应用 502
二、新型血液制品的来源、生产与制备 504
三、新型血液制品的安全性风险 505
第二节 新型血液制品治疗的生物学基础 506
一、人血清白蛋白治疗的生物学机制 506
二、免疫球蛋白治疗的生物学机制 506
三、凝血因子制品治疗的生物学机制 506
四、基于血红蛋白的氧载体治疗的生物学机制 507
第三节 新型血液制品的非临床安全性研究评价 507
一、受试药物的要求 508
二、药效学研究 508
三、安全药理学研究 508
四、一般毒理学研究 509
五、生殖毒性、遗传毒性及致癌性研究 510
六、局部毒性研究 510
七、药代及毒代动力学研究 510
第四节 新型血液制品非临床安全性评价的案例分析 511
一、凝血因子ⅩⅢ非临床有效性及安全性研究 511
二、凝血因子Ⅹ浓缩剂非临床安全性研究 512
三、重组凝血因子Ⅸ Fc融合蛋白的安全性和药代动力学研究 513
第二十四章 酶替代疗法产品的非临床安全性评价 516
第一节 酶替代疗法概述 516
一、酶替代疗法药物概述 516
二、酶替代疗法产品的研究进展 517
三、酶替代疗法药物的安全性特征 521
第二节 罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性研究评价 522
一、罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性研究的整体评价策略 523
二、罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性评价的具体要求 523
第二十五章 肠道微生态药物非临床安全性评价 529
第一节 肠道微生态药物研发与评价概述 529
一、肠道微生态药物的概念、类型与应用 529
二、肠道微生态药物的来源与制备 530
三、肠道微生态药物的安全性风险 531
四、肠道微生态药物安全性研究评价的科学监管 532
第二节 肠道微生态药物治疗的生物学基础 532
一、肠道微生态药物的作用机制 532
二、疾病治疗领域 533
三、肠道微生态药物的研究进展 533
第三节 肠道微生态药物非临床安全性研究评价 534
一、菌株基因型和表型的表征 535
二、药效学及药代动力学研究 535
三、毒理学研究 535
第四节 肠道微生态药物非临床安全性研究评价的案例分析 535
一、菌株分离培养与鉴定 536
二、菌株作用机制及药效研究 536
三、菌株安全性评价 536
第五节 肠道微生态药物非临床评价的挑战与展望 536
一、肠道微生态药物非临床研究的挑战 536
二、肠道微生态药物非临床研究的新技术方法 537
第二十六章 生物类似药非临床安全性评价 539
第一节 生物类似药研发与评价概述 539
一、生物类似药的概念与分类 539
二、生物类似药的研发进展 540
三、生物类似药评价的总体思路 540
四、生物类似药研发与评价的基本原则 541
五、生物类似药非临床安全性研究评价的科学监管 542
第二节 生物类似药非临床安全性研究评价 543
一、生物类似药非临床安全性研究评价相关的基本概念 543
二、生物类似药非临床安全性评价的主要考虑 543
三、生物类似药非临床安全性评价的主要策略 544
四、生物类似药非临床安全性评价的主要内容 544
第三节 生物类似药非临床安全性研究评价的案例分析 551
第二十七章 新型递送系统药物非临床安全性评价 553
第一节 新型递送系统药物的研发与评价概述 553
一、新型递送系统药物的概念、分类与临床应用 553
二、新型递送系统药物的来源、生产与制备 555
三、新型递送系统药物的安全性 556
四、新型递送系统药物安全性评价的科学监管 557
第二节 细胞外囊泡载体类药物的生物学基础 558
一、细胞外囊泡的基本特征 558
二、细胞外囊泡载体类药物的作用机制 558
三、细胞外囊泡载体类药物的优势 559
第三节 新型递送系统药物非临床安全性研究评价 559
一、非临床研究的一般考虑 559
二、药代动力学研究 561
三、药理学研究 561
四、非临床安全性研究 562
第四节 新型递送系统药物非临床安全性评价的挑战与展望 563
第二十八章 药械组合产品非临床安全性评价 566
第一节 药械组合产品研发与评价概述 566
一、药械组合产品的概念 566
二、药械组合产品的分类与申报 567
三、药械组合产品的临床应用 568
四、药械组合产品的设计与工艺 568
五、药械组合产品的风险管理 568
六、药械组合产品的科学监管 570
第二节 药械组合产品生物学与工程学基础 572
一、药品治疗的生物学作用 572
二、医疗器械部分的工程学原理 572
第三节 药械组合产品非临床安全性研究评价 573
一、风险管理过程中的评价与试验 573
二、样品制备与参照材料 575
三、体外细胞毒性试验 575
四、刺激与致敏试验 576
五、全身毒性试验 578
六、遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 579
七、植入后局部反应 582
八、血液相容性 583
九、降解产物的定性与定量分析 585
第四节 药械组合产品非临床安全性评价的案例 586
一、组件的结构设计 586
二、开展的非临床安全性研究 586
第五节 药械组合产品的发展方向 588
一、新技术在药械组合产品中的应用 588
二、科学监管的挑战与应对 588
总论篇
第一章 生物技术药物非临床安全性研究评价的科学监管 3
第一节 生物技术药物的基本概述 3
一、生物技术药物的概念 3
二、生物技术药物的发展历程 6
三、生物技术药物与传统药物的区别 7
第二节 ICH指导原则及其主要内容 8
一、ICH指导原则的基本框架与ICH S系列指导原则 8
二、全球药品监管机构对ICH S6（R1）的实施应用 9
第三节 ICH S6（R1）：生物技术药物非临床安全性评价的指导原则 10
一、种属选择的科学依据 10
二、免疫原性评估的深度整合 11
三、研究设计的灵活性与科学性 11
四、组织交叉反应的评估 12
五、基因治疗与细胞治疗的特殊考量 12
六、生殖与发育毒性风险评价的策略 12
七、遗传毒性、致癌性评估的原则 13
第四节 其他S系列指导原则对ICH S6（R1）的补充 13
一、ICH S9：抗肿瘤药物的非临床评价 13
二、ICH S12：基因治疗产品非临床生物分布 14
三、ICH S7A/S7B：安全药理学 15
四、ICH S5（R2）/（R3）：生殖毒性 15
五、ICH S3A/3B：药代动力学/毒代动力学 15
六、ICH S10：光安全性评价 16
七、ICH S11：儿科药物非临床研究16
第五节 我国对生物技术药物非临床安全性的科学监管 16
一、我国生物技术药物监管的历史沿革 16
二、我国药品监管机构的职责 18
第二章 生物技术药物非临床安全性评价的基本内容 24
第一节 生物技术药物非临床安全性评价策略 24
一、研究目的与总体考量 24
二、基于药物特性的“逐案原则”策略 25
三、基于药物开发阶段的非临床安全性评价策略 30
四、基于证据权重的非临床安全性评价策略 31
五、基于3R原则的非临床安全性评价策略 32
第二节 非临床研究中相关动物种属的选择 35
一、相关动物种属在生物技术药物非临床研究中的重要性 35
二、相关动物种属选择的研究方法和决策树 36
三、两种及两种以上相关动物种属的适用情况和案例分析 39
四、一种相关动物种属的适用情况和案例分析 41
五、无相关动物种属或仅黑猩猩为相关动物种属的适用情况和案例分析 42
六、小结 43
第三节 生物技术药物的一般毒性研究 44
一、一般毒性的主要研究内容 44
二、一般毒性试验的设计 45
三、一般毒性试验的特殊关注点 48
四、安全剂量的判定 52
第四节 免疫原性与免疫毒性研究 57
一、免疫原性概述 57
二、免疫原性对生物技术药物药代动力学的影响 59
三、免疫原性研究 59
四、免疫毒性研究 60
五、免疫毒性研究的主要内容 61
六、免疫毒性研究的时间 63
第五节 安全药理学研究 64
一、安全药理学的概念 64
二、当前国际安全药理学指导原则 64
三、安全药理学最佳实验操作 66
四、安全药理学与毒理学试验研究终点的整合 66
五、先进医疗产品的安全药理学试验 67
六、安全药理学的补充和追加试验研究 67
第六节 生殖与发育毒性 69
一、生殖与发育毒性概述 69
二、药物生殖与发育毒性研究国际监管机构指导原则 69
三、生物技术药物生殖与发育毒性研究的监管要求 70
四、生物技术药物生殖毒性研究的几个重点关注问题 75
五、生物技术药物生殖毒性研究的情况及分析 77
六、小结和展望 80
第七节 生物技术药物的遗传毒性研究 80
一、生物技术药物的遗传毒性风险 80
二、生物技术药物遗传毒性的作用机制 81
三、生物技术药物的遗传毒性研究方法 83
四、生物技术药物遗传毒性评价的展望 84
第八节 致癌性研究85
一、生物技术药物致癌性风险的理论基础 85
二、致癌性试验指导原则 87
三、生物技术药物致癌性评价策略 88
四、致癌性试验的数据统计 90
五、不同类型生物技术药物的致癌性研究案例分析 91
六、生物技术药物的致癌性风险管理 96
第九节 刺激性、过敏性及溶血性研究 97
一、刺激性研究 97
二、过敏性研究 98
三、溶血性研究 100
第三章 生物技术药物的生物分析 107
第一节 非临床生物分析的进展与技术 107
一、非临床生物分析概念 107
二、生物分析技术的进展 108
三、生物技术药物的生物分析技术 108
第二节 药代动力学研究 112
一、非临床药代动力学研究 112
二、不同类别生物技术药物的生物分析 113
三、生物分析的一般技术要求 117
四、生物分析数据的分析 121
第三节 免疫原性研究 121
一、非临床免疫原性的分析策略 121
二、免疫原性的分析内容 122
三、免疫原性的分析检测 122
第四节 生物标志物研究 126
一、非临床生物标志物的概念与分析策略 126
二、生物标志物分析与挑战 126
第四章 生物技术药物非临床安全性试验的毒性病理学 129
第一节 毒性病理学概论 129
第二节 生物技术药物毒性病理学评价方法 130
一、常规病理学技术 130
二、特殊病理学技术 131
第三节 生物技术药物毒性病理学报告的技术要求 133
一、摘要 133
二、试验设计与方法 133
三、结果与观察 133
四、讨论与结论 134
五、附录与参考文献 134
第四节 抗体偶联药物常见的毒性病理学改变 134
一、造血及免疫系统 135
二、周围神经 135
三、眼 136
四、皮肤 136
五、肺 136
六、肝脏 137
七、胃肠道 137
八、生殖系统 137
九、泌尿系统 137
十、其他 137
第五节 细胞治疗产品常见的毒性病理学改变 138
一、干细胞治疗产品常见的毒性病理学改变 138
二、免疫细胞治疗产品一般毒性的病理特征 141
第六节 多肽药物常见的毒性病理学改变 142
一、免疫原性引起的毒性 142
二、靶点相关毒性 143
三、代谢器官毒性 144
四、给药部位毒性 145
五、其他毒性 145
第七节 疫苗常见的毒性病理学改变 145
一、注射部位组织 146
二、免疫器官 147
第八节 AAV载体基因治疗产品常见的毒性病理学改变 147
一、AAV载体系统暴露引起的毒性病理学改变 148
二、眼局部给药引起的毒性病理学改变 149
第九节 寡核苷酸药物常见的毒性病理学改变 150
一、肝脏 151
二、肾脏 152
三、注射部位 152
四、淋巴结 153
第五章 组织交叉反应试验在生物技术药物研发中的应用 156
第一节 组织交叉反应试验概述 156
一、组织交叉反应试验的目的 156
二、全球组织交叉反应试验指导原则的发展历程 157
第二节 组织交叉反应试验的原理、主要检测技术及检测程序 159
一、组织交叉反应的原理——抗原抗体结合 159
二、组织交叉反应检测方法 160
三、ICH检测程序 161
第三节 组织交叉反应试验的案例分析 162
一、案例1 抗表皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗 162
二、案例2 抗CD20利妥昔单抗 163
三、案例3 抗TNF-α阿达木单抗 164
四、案例4 抗HER2曲妥珠单抗 164
第四节 组织交叉反应试验发展现状及挑战 164
一、组织交叉反应试验在临床前药物研究评价中的不足 164
二、组织交叉反应试验面临的挑战 165
三、组织交叉反应试验的发展方向 165
第六章 生物技术药物非临床研究中实验动物的开发与应用 167
第一节 实验动物的发展史及应用 167
第二节 免疫缺陷动物的开发与应用 168
一、免疫缺陷动物模型的开发历程 169
二、应用方向 170
第三节 人源化动物模型的开发与应用 171
一、基因编辑人源化动物模型 171
二、免疫系统人源化动物模型 172
三、组织人源化动物模型的构建、应用及研究进展 173
第四节 生物技术药物非临床研究中动物种属的选择 174
一、靶点特异性验证与相关种属要求 174
二、抗体药物非临床研究对动物种属的要求 175
三、抗体偶联药物非临床研究对动物种属的要求 175
四、细胞产品非临床研究对动物种属的要求 176
五、基因治疗药物非临床研究对动物种属的要求 176
第五节 实验动物发展展望 177
一、遗传背景更加多样化的实验动物模型 177
二、微生物人源化动物 177
第七章 非人灵长类动物在生物技术药物研究中的应用 180
第一节 非人灵长类动物概述 180
一、非人灵长类动物的主要品种及其分布 180
二、非人灵长类动物的解剖及生理特征 181
三、非人灵长类动物饲养管理及生物安全 183
第二节 非人灵长类动物疾病模型的研发及应用 184
一、非人灵长类动物在病毒感染及疫苗研究中的应用 185
二、神经系统疾病猴模型在新药研发中的应用 186
三、眼科疾病猴模型 187
四、心血管系统及代谢疾病猴模型 188
第三节 非人灵长类动物在生物技术药物研究评价中的应用 188
一、非人灵长类动物在生物技术药物药代动力学研究中的应用 188
二、非人灵长类动物在生物技术药物安全性评价中的应用 189
三、非人灵长类动物在生物技术药物生殖和发育毒性评价中的应用 190
四、非人灵长类动物在生物技术药物免疫毒性评价中的应用 190
第八章 放射性技术在生物技术药物非临床研究中的应用 193
第一节 放射性技术概述 193
一、放射性同位素的基本介绍 193
二、放射性同位素示踪技术 194
三、放射性药物 196
第二节 放射性同位素示踪技术在生物技术药物非临床研究中的应用 197
一、药代动力学研究 197
二、生物组织分布研究 198
第三节 放射性药物的非临床评价 199
一、放射性药物早期筛选 199
二、药效学研究 200
三、药代动力学研究 200
四、安全性评价 201
五、辐射剂量评估 203
第四节 放射性药物非临床评价的案例分析 204
一、Lutathera（lutetium Lu-177 dotatate） 204
二、Lymphoseek（Tc-99m tilmanocept） 205
三、靶向前列腺特异性膜抗原的诊疗药物 205
第五节 放射性技术在药物研发与评价中的应用展望 207
一、新型放射性药物 207
二、多功能一体化药物 207
第九章 新型佐剂及其非临床安全性评价 210
第一节 新型佐剂研发概述 210
一、新型佐剂的概念、分类与应用 210
二、新型佐剂的筛选与制备 211
三、新型佐剂安全性的科学监管 211
第二节 新型佐剂的生物学基础 212
一、新型佐剂的作用机制 212
二、病理生理状况下新型佐剂的效应机制 212
三、新型佐剂在药物研发中的应用 213
第三节 新型佐剂代谢动力学研究 213
一、新型佐剂的药代动力学生物分析 213
二、药代动力学关键参数 214
三、药物的吸收、分布、代谢及排泄 214
四、血浆稳定性 215
五、生物利用度 216
六、影响药代动力学的因素 216
第四节 新型佐剂非临床安全性评价 217
一、动物种属的选择 217
二、非临床安全性评价的研究内容 218
第五节 新型佐剂非临床安全性评价的案例分析 219
一、铝佐剂 219
二、水乳剂 220
三、天然或合成的微生物衍生物 221
四、复合佐剂 221
五、其他 222
第十章 生物技术药物的常用辅料及安全性评价 224
第一节 药用辅料的概念、分类、特点及应用 224
一、药用辅料的概念 224
二、生物技术药物常用辅料的分类与特点 224
三、辅料在生物技术药物中的应用 225
第二节 常用药物辅料的安全性风险 227
一、高分子纳米载体材料 227
二、透明质酸酶 228
三、脂质纳米颗粒 228
四、聚山梨酯80 228
五、β-环糊精 229
六、其他类型的辅料 229
第三节 辅料非临床安全性评价 230
一、安全药理学 230
二、一般毒性 231
三、免疫原性和免疫毒性试验 231
四、遗传毒性 232
五、生殖与发育毒性研究 232
六、致癌性研究 232
第四节 辅料非临床安全性评价的挑战 233
第十一章 新技术方法在药物非临床安全性评价中的应用 235
第一节 干细胞模型在药物非临床安全性评价中的应用 235
一、人多能干细胞的定义、来源和特点 235
二、人多能干细胞模型在药物非临床安全性评价中的应用 236
第二节 类器官模型在药物非临床安全性评价中的应用 238
一、类器官的定义与分类 238
二、类器官模型的技术优势与价值 239
三、类器官在药物非临床安全性评价中的应用 239
四、类器官模型的发展方向 240
第三节 器官芯片技术在药物非临床安全性评价中的应用 241
一、肝器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 242
二、肺器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 242
三、免疫器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 243
四、肠器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 243
五、多器官芯片在药物非临床安全性评价中的应用 244
第四节 多模态影像技术在药物临床前研究中的应用 244
一、多模态影像技术的基本概念 244
二、多模态影像技术在药物非临床评价中的应用 245
三、小动物PET/SPECT/CT多模态核素成像技术 246
四、多模态影像技术在药物临床前研究中面临的挑战 247
五、多模态影像技术的发展方向 248
第五节 代谢组学技术在药物非临床安全性评价中的应用 248
一、应用于代谢组学的分析技术 249
二、代谢组学助力药物靶器官毒性分析 249
三、代谢组学识别毒性生物标志物 250
四、代谢组学揭示药物的毒性作用机制 250
五、代谢组学的应用展望 251
第六节 质谱成像技术在药物非临床安全性评价中的应用 251
一、质谱成像技术概述 252
二、质谱成像技术助力药物安全性评价 253
三、质谱成像技术助力药代动力学与毒代动力学研究 254
四、质谱成像技术识别毒性靶点和生物标志物 254
五、质谱成像技术的应用展望 254
第七节 人工智能技术在药物非临床研究中的应用 255
一、人工智能技术在药物研发中的应用进展 255
二、人工智能技术在药物非临床安全性评价中的应用 255
三、人工智能监管框架与伦理范式革新 257
四、人工智能技术应用的挑战与未来 257
第十二章 生物技术药物首次人体临床试验的剂量设计 260
第一节 首次人体剂量设计的一般性考虑 260
一、推算首次人体剂量的国内外指南 260
二、首次人体试验关键剂量推算的一般方法 261
第二节 首次人体药动学的预测 265
一、基于跨物种外推的人体药动学参数预测 265
二、基于体外数据的人体药动学参数预测 267
三、人体药代动力学时间-浓度曲线的预测 268
第三节 首次人体药效学的预测 269
一、基于探索性分析的人体药效学预测 269
二、基于模型化分析的人体药效学预测 269
第四节 首次人体剂量设计的特殊性考虑 270
一、抗体及抗体偶联药物首次人体剂量的特殊考量 270
二、小核酸药物首次人体剂量的特殊考量 271
三、干细胞治疗首次人体剂量的特殊考量 272
四、免疫细胞治疗首次人体剂量的特殊考量 272
五、基因治疗首次人体剂量的特殊考量 273
各论篇
第十三章 抗体药物非临床安全性评价 277
第一节 抗体药物研发与评价概述 277
一、抗体药物的概念、分类与作用机制 277
二、抗体药物的筛选、合成与制备 278
三、抗体药物的安全性风险 279
四、抗体药物安全性研究评价的科学监管 280
第二节 抗体药物代谢动力学研究 281
一、抗体药物的药代动力学生物分析 281
二、血药浓度-时间曲线和药代动力学关键参数 284
三、抗体药物的吸收、分布、代谢和排泄 284
四、抗体药物的血浆稳定性 286
五、抗体药物的生物利用度 286
六、影响抗体药物药代动力学的因素 286
第三节 抗体药物非临床安全性研究 287
一、动物种属的选择 287
二、安全药理学研究 288
三、一般毒性研究 288
四、免疫原性与免疫毒性研究 289
五、生殖与发育毒性研究 291
六、遗传毒性研究 291
七、致癌性研究 291
八、毒代动力学研究 292
九、组织交叉反应试验 292
十、局部毒性研究 292
第四节 抗体药物非临床安全性研究评价的案例分析 293
一、PD-1单克隆抗体——帕博利珠单抗 293
二、BCMA/CD3双特异性抗体——埃纳妥单抗 294
三、无相关动物种属的单抗——伊奈利珠单抗 295
第十四章 抗体偶联药物非临床安全性评价 298
第一节 抗体偶联药物的研发和应用概述 298
一、抗体偶联药物的概念演变和进展 299
二、抗体偶联药物的分子设计与特点 300
三、抗体偶联药物的临床应用现状 302
第二节 抗体偶联药物的安全性风险与监管概述 302
一、抗体偶联药物的毒性生物学基础 303
二、抗体偶联药物的非临床毒性特征 305
三、抗体偶联药物的非临床毒性和临床毒性相关性分析 306
四、抗体偶联药物安全性研究评价的科学监管 308
五、抗体偶联药物的分子设计与制备优化 309
第三节 抗体偶联药物非临床安全性研究评价 311
一、非临床安全性评价策略 311
二、一般毒性研究 311
三、安全药理学研究 314
四、遗传毒性研究 314
五、生殖与发育毒性研究 315
六、致癌性研究 316
七、光安全性研究 316
八、免疫原性和免疫毒性研究 317
九、毒代动力学研究 317
十、组织交叉反应研究 317
十一、制剂安全性研究 318
第四节 抗体偶联药物非临床安全性评价的案例分析 318
一、Kadcyla？（trastuzumab emtansine，T-DM1；BLA 125427） 318
二、Enhertu？（trastuzumab deruxtecan，T-DXd；BLA 761139） 319
三、Polivy？（polatuzumab vedotin，PV；BLA 761121） 320
四、Padcev？（enfortumab vedotin，EV；BLA 761137） 321
第五节 抗体偶联药物非临床评价的发展方向 321
一、抗体偶联药物未来发展迭代的方向 322
二、抗体偶联药物非临床评价的新技术与新方法 322
第十五章 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价 324
第一节 AAV载体基因治疗药物研发与评价概述 324
一、AAV载体基因治疗药物的概念 324
二、AAV载体基因治疗药物的研发 325
三、AAV载体基因治疗药物非临床研究评价的科学监管 326
第二节 AAV载体基因治疗药物治疗的生物学基础 329
一、AAV载体基因治疗药物的生物学特性 329
二、AAV载体基因治疗药物的开发适应证 331
三、AAV载体基因治疗药物的成药性与体内存续性 332
第三节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性研究评价 332
一、GLP要求 333
二、受试物 334
三、动物种属与动物模型 334
四、非临床试验的整合设计 335
五、安全药理学研究 335
六、一般毒理学研究 336
七、免疫原性研究 338
八、遗传毒性研究 339
九、生殖毒性研究 340
十、致癌性研究 340
十一、制剂安全性研究 341
十二、幼龄动物毒性研究 341
第四节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价的案例分析 341
一、欧美上市的几款AAV载体基因治疗药物的非临床研究信息 341
二、AAV载体基因治疗药物非临床安全性研究案例浅析 343
第五节 AAV载体基因治疗药物非临床安全性评价的挑战与展望 344
第十六章 干细胞治疗产品非临床安全性研究评价 347
第一节 干细胞治疗产品研发与评价概述 347
一、干细胞治疗产品的基础科学研究历史、概念与应用 347
二、干细胞治疗产品的研发介绍 348
三、干细胞治疗产品非临床安全性研究评价的科学监管 350
第二节 干细胞治疗产品的生物学基础 354
一、干细胞治疗产品的生物学特性 354
二、干细胞治疗产品的开发适应证 355
第三节 干细胞治疗产品非临床安全性研究评价 356
一、GLP要求 357
二、受试物 357
三、动物种属与动物模型 358
四、非临床试验的整合设计 359
五、安全药理学研究 359
六、一般毒理学研究 359
七、成瘤性和致瘤性研究 361
八、免疫毒性和免疫原性研究 365
九、遗传毒性研究 365
十、生殖毒性研究 365
十一、制剂安全性研究 365
十二、其他 366
第四节 干细胞治疗产品非临床安全性评价的案例分析 366
一、欧美上市的干细胞治疗产品的非临床研究信息 366
二、上市干细胞治疗产品非临床安全性评价案例浅析 371
第五节 干细胞治疗产品非临床安全性评价的挑战与展望 371
第十七章 CAR-T细胞产品非临床安全性评价 377
第一节 CAR-T细胞产品研发与评价概述 377
一、CAR-T细胞产品的分类与应用 377
二、CAR-T细胞产品的生产制备 378
三、CAR-T细胞产品的安全性 380
四、CAR-T细胞产品安全性研究评价的科学监管 382
第二节 CAR-T细胞产品的生物学基础 385
一、CAR-T的基本结构 385
二、CAR-T细胞的体内过程 385
三、影响CAR-T细胞产品疗效的因素 386
四、CAR-T细胞疗法的局限性及应对策略 387
第三节 CAR-T细胞产品非临床安全性研究评价 388
一、动物模型的选择 388
二、药理学研究 389
三、安全药理学研究 390
四、药代动力学（生物分布） 390
五、毒理学研究 391
六、CAR-T细胞产品的制剂安全性 394
七、支持CAR-T细胞产品临床试验和上市的非临床研究 394
第四节 CAR-T细胞产品非临床安全性评价的案例分析 395
一、药理学研究 395
二、药代动力学研究 396
三、毒理学研究 396
四、遗传毒性研究 396
五、成瘤性及致瘤性研究 396
第五节 CAR-T细胞产品非临床安全性评价的挑战与展望 398
一、非临床安全性评价面临的挑战 398
二、免疫细胞产品非临床安全性评价的新技术、新方法 399
第十八章 多肽药物非临床安全性评价 401
第一节 多肽药物研发与评价概述 401
一、多肽药物的概念、分类与应用 401
二、多肽药物的筛选、合成与制备 403
三、多肽药物的安全性风险概述 405
四、多肽药物安全性研究评价的科学监管 406
第二节 多肽药物治疗的生物学基础 407
一、分子机制 407
二、结构生物学 408
三、细胞调控 408
四、靶向特异性 408
第三节 多肽药物非临床安全性研究评价 408
一、动物种属的选择 408
二、一般毒性研究 409
三、安全药理学研究 410
四、遗传毒性研究 410
五、生殖与发育毒性研究 412
六、致癌性研究 413
七、免疫原性研究 415
八、药代动力学研究 415
第四节 多肽药物非临床安全性评价的案例分析 416
一、司美格鲁肽（semaglutide）非临床安全性评价 416
二、阿巴帕肽（abaloparatide）非临床安全性评价 419
第五节 多肽药物非临床安全性评价的挑战 421
第十九章 新型疫苗非临床安全性评价 424
第一节 新型疫苗研发概述 424
一、新型疫苗的概念、分类与应用 424
二、新型疫苗的安全性风险 427
三、非临床研究在新型疫苗开发中的作用 428
第二节 新型疫苗安全性研究评价国内外监管现状 428
一、国际疫苗安全性评价法规与指南 428
二、我国疫苗安全性评价法规与指南 429
三、新型疫苗安全性评价科学监管面临的挑战与对策 430
第三节 新型疫苗非临床安全性研究评价 431
一、动物种属的选择 431
二、一般毒性研究 432
三、免疫原性研究 432
四、免疫毒性研究 433
五、生物分布 434
六、安全药理学研究 435
七、生殖与发育毒性研究 435
八、遗传毒性和致癌性研究 436
第四节 新型疫苗非临床安全性评价的案例 437
一、亚单位疫苗NVX-CoV2373疫苗（商品名：Nuvaxovid） 437
二、核酸疫苗mRNA-1345疫苗（商品名：mRESVIA） 438
三、腺病毒载体疫苗ChAdOx1 nCoV-19（商品名：Vaxzevria） 440
第五节 新型疫苗非临床安全性评价的挑战与发展方向 442
一、当前非临床安全性评价面临的挑战 442
二、新型疫苗非临床安全性评价的发展方向 443
第二十章 寡核苷酸药物非临床安全性评价 446
第一节 寡核苷酸药物概述 446
一、寡核苷酸药物的分类和作用机制 446
二、寡核苷酸药物毒性的来源与机制 447
三、影响寡核苷酸药物安全性的关键因素 448
第二节 寡核苷酸药物非临床安全性研究评价 451
一、ONT非临床安全性评价的监管考量 451
二、支持寡核苷酸药物IND和NDA的非临床安全性评价研究实践 452
三、寡核苷酸药物非临床安全性评价的临床转化价值 459
第三节 非临床安全性研究的创新策略 460
一、传统与新型替代模型的结合应用 460
二、用于严重危及生命的疾病或罕见病寡核苷酸药物的非临床研究 462
第二十一章 溶瘤病毒产品非临床安全性评价 464
第一节 溶瘤病毒产品研发与评价概述 464
一、溶瘤病毒产品的研发现状及其分类 464
二、溶瘤病毒产品的制备和质量研究 465
三、溶瘤病毒产品的主要安全性风险 467
四、溶瘤病毒产品安全性研究评价的科学监管 468
第二节 溶瘤病毒产品治疗的生物学机制 469
一、溶瘤病毒产品的生物学特征 469
二、溶瘤病毒产品的抗肿瘤机制 470
第三节 溶瘤病毒产品非临床安全性研究评价 471
一、动物种属的选择 472
二、生物分布研究 472
三、病毒脱落研究 473
四、非临床安全性研究 473
第四节 溶瘤病毒产品非临床安全性评价的案例分析 475
一、基于腺病毒的溶瘤病毒 475
二、基于单纯疱疹病毒的溶瘤病毒 477
三、基于痘病毒的溶瘤病毒 480
第五节 溶瘤病毒产品非临床安全性评价的新技术方法 482
一、体外试验系统与计算机模拟模型 482
二、新型动物模型 483
三、多组学整合分析 483
四、先进成像技术 484
第二十二章 免疫毒素非临床安全性研究评价 486
第一节 免疫毒素的研发与应用概述 486
一、免疫毒素的概念与研发进展 486
二、免疫毒素的设计、生产与制备 487
三、免疫毒素的临床应用 488
第二节 免疫毒素治疗的生物学基础 489
一、免疫毒素治疗的生物学机制 489
二、免疫毒素的脱靶毒性和靶向毒性 490
三、免疫毒素的免疫原性 490
第三节 免疫毒素的非临床安全性研究评价 490
一、免疫毒素非临床安全性评价的策略 491
二、一般毒性试验 491
三、安全药理学研究 493
四、遗传毒性研究 493
五、生殖与发育毒性研究 493
六、致癌性研究 494
七、免疫原性与免疫毒性研究 494
八、药代动力学和毒代动力学 494
九、制剂安全性试验 494
第四节 免疫毒素的非临床安全性研究评价案例分析 495
一、tagraxofusp药理毒理学研究 495
二、moxetumomab pasudotox药理毒理学研究 498
第五节 免疫毒素在非临床研究中的挑战与展望 500
一、降低免疫原性的策略 500
二、降低靶向毒性和脱靶毒性的策略 500
三、非临床评价策略 500
第二十三章 新型血液制品非临床安全性评价 502
第一节 新型血液制品的研发与评价概述 502
一、新型血液制品的概念、分类与应用 502
二、新型血液制品的来源、生产与制备 504
三、新型血液制品的安全性风险 505
第二节 新型血液制品治疗的生物学基础 506
一、人血清白蛋白治疗的生物学机制 506
二、免疫球蛋白治疗的生物学机制 506
三、凝血因子制品治疗的生物学机制 506
四、基于血红蛋白的氧载体治疗的生物学机制 507
第三节 新型血液制品的非临床安全性研究评价 507
一、受试药物的要求 508
二、药效学研究 508
三、安全药理学研究 508
四、一般毒理学研究 509
五、生殖毒性、遗传毒性及致癌性研究 510
六、局部毒性研究 510
七、药代及毒代动力学研究 510
第四节 新型血液制品非临床安全性评价的案例分析 511
一、凝血因子ⅩⅢ非临床有效性及安全性研究 511
二、凝血因子Ⅹ浓缩剂非临床安全性研究 512
三、重组凝血因子Ⅸ Fc融合蛋白的安全性和药代动力学研究 513
第二十四章 酶替代疗法产品的非临床安全性评价 516
第一节 酶替代疗法概述 516
一、酶替代疗法药物概述 516
二、酶替代疗法产品的研究进展 517
三、酶替代疗法药物的安全性特征 521
第二节 罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性研究评价 522
一、罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性研究的整体评价策略 523
二、罕见病酶替代疗法药物的非临床安全性评价的具体要求 523
第二十五章 肠道微生态药物非临床安全性评价 529
第一节 肠道微生态药物研发与评价概述 529
一、肠道微生态药物的概念、类型与应用 529
二、肠道微生态药物的来源与制备 530
三、肠道微生态药物的安全性风险 531
四、肠道微生态药物安全性研究评价的科学监管 532
第二节 肠道微生态药物治疗的生物学基础 532
一、肠道微生态药物的作用机制 532
二、疾病治疗领域 533
三、肠道微生态药物的研究进展 533
第三节 肠道微生态药物非临床安全性研究评价 534
一、菌株基因型和表型的表征 535
二、药效学及药代动力学研究 535
三、毒理学研究 535
第四节 肠道微生态药物非临床安全性研究评价的案例分析 535
一、菌株分离培养与鉴定 536
二、菌株作用机制及药效研究 536
三、菌株安全性评价 536
第五节 肠道微生态药物非临床评价的挑战与展望 536
一、肠道微生态药物非临床研究的挑战 536
二、肠道微生态药物非临床研究的新技术方法 537
第二十六章 生物类似药非临床安全性评价 539
第一节 生物类似药研发与评价概述 539
一、生物类似药的概念与分类 539
二、生物类似药的研发进展 540
三、生物类似药评价的总体思路 540
四、生物类似药研发与评价的基本原则 541
五、生物类似药非临床安全性研究评价的科学监管 542
第二节 生物类似药非临床安全性研究评价 543
一、生物类似药非临床安全性研究评价相关的基本概念 543
二、生物类似药非临床安全性评价的主要考虑 543
三、生物类似药非临床安全性评价的主要策略 544
四、生物类似药非临床安全性评价的主要内容 544
第三节 生物类似药非临床安全性研究评价的案例分析 551
第二十七章 新型递送系统药物非临床安全性评价 553
第一节 新型递送系统药物的研发与评价概述 553
一、新型递送系统药物的概念、分类与临床应用 553
二、新型递送系统药物的来源、生产与制备 555
三、新型递送系统药物的安全性 556
四、新型递送系统药物安全性评价的科学监管 557
第二节 细胞外囊泡载体类药物的生物学基础 558
一、细胞外囊泡的基本特征 558
二、细胞外囊泡载体类药物的作用机制 558
三、细胞外囊泡载体类药物的优势 559
第三节 新型递送系统药物非临床安全性研究评价 559
一、非临床研究的一般考虑 559
二、药代动力学研究 561
三、药理学研究 561
四、非临床安全性研究 562
第四节 新型递送系统药物非临床安全性评价的挑战与展望 563
第二十八章 药械组合产品非临床安全性评价 566
第一节 药械组合产品研发与评价概述 566
一、药械组合产品的概念 566
二、药械组合产品的分类与申报 567
三、药械组合产品的临床应用 568
四、药械组合产品的设计与工艺 568
五、药械组合产品的风险管理 568
六、药械组合产品的科学监管 570
第二节 药械组合产品生物学与工程学基础 572
一、药品治疗的生物学作用 572
二、医疗器械部分的工程学原理 572
第三节 药械组合产品非临床安全性研究评价 573
一、风险管理过程中的评价与试验 573
二、样品制备与参照材料 575
三、体外细胞毒性试验 575
四、刺激与致敏试验 576
五、全身毒性试验 578
六、遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 579
七、植入后局部反应 582
八、血液相容性 583
九、降解产物的定性与定量分析 585
第四节 药械组合产品非临床安全性评价的案例 586
一、组件的结构设计 586
二、开展的非临床安全性研究 586
第五节 药械组合产品的发展方向 588
一、新技术在药械组合产品中的应用 588
二、科学监管的挑战与应对 588
