绪论 001
0.1 药物设计学的形成与发展001
0.2 学习药物设计学的意义002
0.3 AI在药物设计学中的定位004
0.4 本书内容简介004
思考题005
参考文献006


第一篇　导论篇 007
第1章 药物设计概述 008
1.1 药物008
1.1.1 药物的基本概念008
1.1.2 药物的主要属性010
1.1.3 药物的主要来源010
1.1.4 药物发现的历史回顾011
1.2 药物设计013
1.2.1 药物设计的基本概念013
1.2.2 药物设计的主要特性015
1.2.3 人工智能药物设计017
1.3 药物设计的起源和发展018
1.3.1 药物设计的起源018
1.3.2 药物设计的发展历程021
1.3.3 我国药物设计发展概况023
1.4 一个经典的药物设计实例024
1.4.1 疾病产生机制和靶标确定024
1.4.2 先导化合物发现025
1.4.3 酶与底物结合模式设想026
1.4.4 先导化合物结构优化027
1.4.5 卡托普利诞生的意义028
1.5 药物设计所需的知识、技能和条件029
1.5.1 药物设计基本要求029
1.5.2 药物设计计算资源030
本章小结031
思考题031
参考文献032
拓展阅读034


第二篇　基础篇 035
第2章 药物设计的分子基础 036
2.1 概述036 2.2 药物分子结构特征037
2.2.1 手性038
2.2.2 类药性与成药性040
2.2.3 药物分子结构解析042
2.2.4 配体效率045
2.3 靶标分子结构特征045
2.3.1 蛋白质046
2.3.2 糖055
2.3.3 核酸057
2.4 药物-靶标相互作用原理059
2.4.1 药物作用的分子药理学基础059
2.4.2 药物-靶标相互作用模式060
2.4.3 药物-靶标相互作用类型061
本章小结062
思考题062
参考文献062
拓展阅读063

第3章 药物设计的理论基础 064
3.1 概述064
3.2 分子模拟技术065
3.2.1 分子模拟基本概念065
3.2.2 分子模拟应用领域067
3.2.3 分子模拟中常用单位和坐标系067
3.2.4 分子文件格式068
3.3 量子力学071
3.3.1 量子力学发展历程072
3.3.2 量子力学基本理论073
3.3.3 量子力学计算方法076
3.3.4 量子力学在药物设计中的应用078
3.4 分子力学081
3.4.1 分子力学发展历程082
3.4.2 分子力学力场083
3.4.3 常用的分子力场085
3.4.4 分子力学与量子力学比较087
3.5 分子动力学089
3.5.1 分子动力学基本原理089
3.5.2 常规分子动力学方法090
3.5.3 增强采样方法091
3.5.4 QM/MM 方法092
3.5.5 分子动力学模拟的应用093
3.6 小分子构象分析097
3.7 结合自由能计算098
3.7.1 基于经验方程的结合自由能计算099
3.7.2 基于分子动力学采样的自由能预测101
3.7.3 自由能微扰和热力学积分法104
本章小结108
思考题108
参考文献108
拓展阅读111

第4章 药物设计的信息学基础 112
4.1 概述112
4.2 信息学基础知识114
4.2.1 数据库基础114
4.2.2 统计学基础116
4.3 信息处理基本方法118
4.3.1 信息处理一般流程118
4.3.2 学习策略119
4.3.3 统计分析方法121
4.3.4 最优化方法122
4.3.5 模型评价124
4.4 人工智能技术127
4.4.1 机器学习算法127
4.4.2 神经网络与深度学习132
4.4.3 图神经网络136
4.4.4 可解释人工智能138
4.4.5 生成式人工智能140
4.4.6 大语言模型144
4.4.7 消融实验148
4.4.8 人工智能软件工具149
4.5 化学信息处理150
4.5.1 小分子结构表征151
4.5.2 分子相似性计算159
4.5.3 预测模型构建160
4.5.4 虚拟化合物库设计161
4.6 生物信息处理164
4.6.1 大分子结构表征165
4.6.2 序列比对分析166
4.6.3 蛋白质结构预测167
4.6.4 蛋白质同源模建172
4.6.5 蛋白质设计173
4.6.6 在线资源和工具174
本章小结174
思考题175
参考文献175
拓展阅读180

第5章 传统药物设计方法 181
5.1 概述181
5.2 先导化合物发现182
5.2.1 基于天然产物活性成分发现先导化合物182
5.2.2 基于内源性生物活性物质发现先导化合物183
5.2.3 基于药物的副作用发现先导化合物185
5.2.4 基于药物的代谢作用发现先导化合物185
5.2.5 化合物库筛选发现先导化合物185
5.2.6 其他途径186
5.3 先导化合物优化原则187
5.4 生物电子等排原理188
5.4.1 “生物电子等排体”的由来188
5.4.2 生物电子等排体的类型188
5.4.3 生物电子等排原理的应用190
5.5 前药原理192
5.5.1 前药的定义及基本特征192
5.5.2 前药设计时需要考虑的问题193
5.5.3 前药原理的应用194
5.6 拼合原理196
5.7 其他先导化合物优化方法197
本章小结198
思考题199
参考文献199
拓展阅读200


第三篇　方法篇 201
第6章 靶标识别与预测 202
6.1 概述202
6.2 网络与网络药理学基础204
6.2.1 网络基本概念204
6.2.2 网络药理学205
6.2.3 知识图谱206
6.3 基于多组学数据的靶标预测207
6.3.1 疾病多组学数据概况208
6.3.2 疾病-基因关联网络209
6.3.3 疾病基因网络关键节点预测211
6.4 基于结构的靶标预测213
6.4.1 反向分子对接214
6.4.2 反向药效团匹配215
6.5 基于配体的靶标预测216
6.5.1 相似性搜索217
6.5.2 机器学习方法219
6.6 基于网络的靶标预测220
6.6.1 基于网络推理方法221
6.6.2 药物子结构驱动的网络推理算法225
6.6.3 基于随机游走的方法227
6.6.4 基于基因表达谱的方法228
6.7 靶标预测方法的应用229
6.7.1 药物重定位229
6.7.2 活性化合物的潜在靶标预测233
6.8 靶标预测的在线资源和工具237
本章小结238
思考题239
参考文献240
拓展阅读245

第7章 计算机辅助先导化合物发现 246
7.1 合理药物设计概述246
7.2 分子对接248
7.2.1 分子对接基本概念248
7.2.2 分子对接的一般流程250
7.2.3 配体构象搜索方法250
7.2.4 受体柔性处理方法252
7.2.5 打分函数254
7.2.6 分子对接工具256
7.2.7 分子对接的应用257
7.3 药效团模建258
7.3.1 药效团基本概念258
7.3.2 药效团特征259
7.3.3 药效团模型的构建260
7.3.4 药效团模型的应用261
7.4 虚拟筛选262
7.4.1 虚拟筛选概念262
7.4.2 基于结构的虚拟筛选263
7.4.3 基于配体的虚拟筛选266
7.4.4 基于网络的虚拟筛选270
7.4.5 基于序列的虚拟筛选272
7.4.6 虚拟筛选的应用275
7.5 全新药物设计275
7.5.1 全新药物设计的基本概念275
7.5.2 全新药物设计的一般流程276
7.5.3 全新药物设计的应用281
7.6 深度分子生成283
7.6.1 深度分子生成基本概念283
7.6.2 深度分子生成发展历程284
7.6.3 主要原理与技术架构284
7.6.4 深度分子生成的一般流程286
7.6.5 深度分子生成的应用287
7.7 应用实例287
7.7.1 研究背景287
7.7.2 基于结构虚拟筛选发现ERβ选择性配体288
7.7.3 基于活性化合物的相似性搜索291
7.7.4 ER配体药效团模型构建292
7.7.5 采用组合策略进行虚拟筛选294
7.7.6 研究小结297
本章小结297
思考题298
参考文献299
拓展阅读303

第8章 计算机辅助先导化合物优化 304
8.1 概述304
8.2 定量构效关系(QSAR) 305
8.2.1 QSAR基本概念305
8.2.2 QSAR发展简史306
8.2.3 QSAR的三个支柱308
8.2.4 QSAR模型构建步骤312
8.2.5 深度QSAR 314
8.2.6 QSAR应用举例317
8.2.7 相关软件和网络资源318
8.3 三维定量构效关系(3D-QSAR) 318
8.3.1 CoMFA方法319
8.3.2 CoMSIA方法321
8.3.3 基于靶标结构的3D-QSAR方法321
8.3.4 3D-QSAR应用实例321
8.4 基于结构的先导化合物优化328
8.4.1 分子模拟技术的应用328
8.4.2 基团变换策略329
8.4.3 合环开环策略330
8.4.4 骨架融合策略332
8.4.5 肽键变换策略333
8.5 骨架跃迁334
8.5.1 骨架的定义335
8.5.2 骨架跃迁的起源和发展336
8.5.3 骨架相似性的量度337
8.5.4 骨架跃迁方法的分类338
8.5.5 骨架跃迁的应用342
8.6 匹配分子对分析343
8.6.1 基本概念343
8.6.2 MMPA发展历程344
8.6.3 MMPA的工作原理344
8.6.4 MMPA主要应用场景345
8.6.5 MMPA与QSAR联用347
8.6.6 MMPA工具347
本章小结348
思考题349
参考文献349
拓展阅读353

第9章 ADMET 性质预测与优化 354
9.1 概述354
9.2 药物的体内过程355
9.3 ADMET预测的一般流程357
9.4 药物的理化性质预测358
9.4.1 脂溶性359
9.4.2 水溶性360
9.4.3 pKa 值362
9.5 药代动力学性质预测364
9.5.1 吸收365
9.5.2 分布369
9.5.3 代谢374
9.5.4 排泄385
9.6 计算毒理学与药物毒性预测387
9.6.1 药物毒理学简介387
9.6.2 计算毒理学的出现和发展388
9.6.3 毒性预测模型390
9.6.4 警示子结构识别396
9.7 ADMET性质优化399
9.7.1 基于骨架跃迁的优化方法400
9.7.2 基于匹配分子对分析的优化方法402
9.7.3 应用举例405
9.8 分子成药性评估406
9.8.1 成药性评估发展历程407
9.8.2 基于加权函数的评估方法408
9.8.3 基于自监督的机器学习方法409
9.8.4 基于半监督或无监督的新方法410
9.9 相关软件和网络资源411
本章小结413
思考题413
参考文献413
拓展阅读420


第四篇　应用篇 423
第10章 药物设计应用实例 424
10.1 概述424
10.1.1 基于配体药物设计的成功实例425
10.1.2 基于结构药物设计的成功实例426
10.2 靶向神经氨酸酶的抗流感病毒药物设计429
10.2.1 酶抑制剂设计概述429
10.2.2 流感与神经氨酸酶429
10.2.3 扎那米韦的设计430
10.2.4 奥司他韦的设计432
10.2.5 案例启示433
10.3 靶向μ阿片受体的新型镇痛药物设计434
10.3.1 GPCR配体设计434
10.3.2 镇痛药与阿片受体435
10.3.3 新型镇痛药PZM21的设计过程436
10.3.4 进一步结构优化获得FH210 438
10.3.5 案例启示439
10.4 靶向MDM2-p53相互作用界面的抗肿瘤药物设计440
10.4.1 蛋白质-蛋白质相互作用440
10.4.2 肿瘤与MDM2-p53相互作用440
10.4.3 MDM2抑制剂的发现历程441
10.4.4 案例启示444
10.5 靶向雄激素受体-DNA相互作用界面的抗肿瘤药物设计444
10.5.1 蛋白质-DNA相互作用444
10.5.2 雄激素受体与前列腺癌445
10.5.3 虚拟筛选获得苗头化合物446
10.5.4 CADD辅助先导化合物优化446
10.5.5 案例启示447
10.6 靶向布鲁顿酪氨酸激酶的抗肿瘤药物设计447
10.6.1 布鲁顿酪氨酸激酶概述447
10.6.2 伊布替尼的发现448
10.6.3 泽布替尼的设计449
10.6.4 案例启示451
10.7 人工智能驱动靶标发现和药物设计451
10.7.1 AI药物设计概述451
10.7.2 特发性肺纤维化疾病简介451
10.7.3 AI辅助靶标发现452
10.7.4 AI辅助分子设计过程453
10.7.5 临床试验进展456
10.7.6 案例启示456
本章小结457
思考题457
参考文献457
拓展阅读460